В рекламных заявлениях создатели позиционируют ремейк как игру, которая будет страшнее, чем оригинал, с более напряжённой атмосферой, более ужасающим дизайном персонажей и более тёмными, улучшенными фонами.
Относительно оригинальной игры, геймплей частично претерпел изменения. Подобно ремейку второй части, нож становится более ситуативным оружием: по истечении запаса прочности лезвия, он может прийти в негодность, однако Леон всегда может найти или купить у торговца новый. Помимо этого, с помощью ножа можно мгновенно отбиться от ганадо при захвате в рукопашной, парировать их удары и броски, мгновенно добить противника со спины (скрытное убийство) или пока тот лежит. Переключение между оружием стало более интуитивным и не требует вручную переключаться на него в инвентаре, а у гранат появилась визуальная подсветка перед броском.
Помимо этого, была расширена система крафтинга: если в оригинальной игре эта функция ограничивалась смешиванием трав для получения лекарств, то в ремейке также стало доступно изготовление новых патронов при смешивании пороха