В основе сюжета — поиски бриллиантов, спрятанных в одном из двенадцати стульев мадам Петуховой. Однако история, изложенная в произведении, не ограничена рамками приключенческого жанра: в ней, по мнению исследователей, дан «глобальный образ эпохи» .
Роман называют энциклопедией советской жизни 20-х годов, потому что в нём сатирически показаны все типажи тогдашнего общества — бывшие дворяне, авантюристы, священники, чиновники, вдовы и вдовцы, литературные деятели, простые рабочие, наивные девушки и многие другие.